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肺动脉高压PH动物模型

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肺动脉高压
循环系统疾病模型

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肺动脉高压

PH动物模型介绍

肺动脉高压(Pulmonary hypertension，PH)是以肺血管重塑及肺动脉压力升高为特征的难治性肺血管疾病，是由已知或未知原因引起肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态，可以导致右心肥厚衰竭而死亡。

 

 

按临床、治疗和病理生理学特点，肺动脉高压分为5类：动脉型PH、左心疾病导致的PH、肺病或缺氧导致的PH、肺动脉阻塞导致的PH、未知因素导致的PH。尽管不同亚类PH的病因不同，但都表现出相似的病理变化，包括肺血管内侧肥大、内膜增生和纤维化、外膜增厚伴随中度血管周围炎症细胞浸润、丛状扩张性病变以及原位血栓形成，肺血管不断增生、重构使血管部分闭塞，肺血管阻力增加，导致进行性右心衰竭和功能衰退，甚至死亡 。

目前，大小鼠PH动物模型已被广泛用于研究 PH 的病理生理学并开发新的治疗策略。

 

 

啮齿动物在肺动脉高压中的应用

其中构建 PH模型的方法主要有野百合碱(monocrotaline，MCT)、低氧吸入诱导法、注射法和外科手术介入分流术等方法。

艾菱菲生物 PH 动物模型平台服务优势

本平台拥有专业的肺动脉高压(PH)模型构建与评价体系，技术成熟、配套齐全，可承接各类相关实验与药物研发项目。

模型覆盖全面

造模方式多样

可采用野百合碱、低氧、手术分流等主流方案造模，模型表型贴合临床。
建模过程标准化

模型稳定性高

操作规范，动物存活率与成模率优异，组内差异小，实验重复性好。
多维评价体系

综合检测全面

可开展肺动脉压力检测、心脏超声、病理染色、分子生物学等多维度评估。
适配多周期研究

支持方案定制

可根据研究需求调整造模条件与观察时长。
数据交付规范化

一站式闭环服务

全流程自主完成，周期短，同时满足基础研究及合规申报要求。
造模周期

常规模型周期2–4周

1 实验动物

SPF级别的大、小鼠

1 阳性药物

常用波生坦、西地那非、曲前列尼尔等，可降低肺动脉压力、改善肺血管重构与右心功能。

1 应用领域

用于研究肺血管重塑、右心肥厚及衰竭等病理机制，开展肺动脉高压靶向药物、改善右心功能药物的筛选、药效与安全性评价，同时助力药物作用靶点挖掘、候选化合物研发，适配基础科研与 IND 申报等临床前研究。

不同PH造模方法

野百合碱诱导模型

野百合碱(MCT)是从野百合种子中提取的一种吡、咯、烷生物碱，它能够引起肝毒性和肺动脉高压。

MCT模型特征：在于内皮细胞凋亡和血管周围炎症，这与人肺动脉高压发病的生理病理机制类似。MCT模型能够更好地帮助我们了解肺血管重塑的过程以及炎症反应在其发病机制的重要作用。且模型具有技术简单、可重复、时间短、稳定性好、低成本等优点。

造模步骤：选取200~250g雄性SD大鼠，随机分为空白组与模型组。模型组皮下注射野百合碱，空白组给予等量生理盐水;两组于 SPF 环境下同条件饲养、每日观察。分别在给药后第2周、第4周各取6只大鼠，开展采样与指标检测。

 

 

大鼠右心室收缩亚波形图

 

 

实验组大鼠心脏超声检测结果及统计图

超声检测结束后，右心导管检测显示野百合碱肺动脉高压组右心室收缩压较对照组明显升高;随后称量实验大鼠右心室质量、左心室及室间隔质量，结果显示与对照组相比，野百合碱肺动脉高压组 RV/(LV +S) 比值升高。

 

 

实验组大鼠肺组织 HE 染色检测

相对于对照组，模型组大鼠肺组织形态学指标出现明显变化，出现血管内皮细胞损伤，细胞分布不均，动脉管壁明显增厚伴玻璃样变，小动脉管腔狭窄，肌化明显，肺组织有大量炎性细胞浸润，肺血管密度变小。

低氧诱导模型

低氧性肺动脉高压是临床常见的一类，常由慢性呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停、高原病等导致。

慢性缺氧会引起内皮细胞损伤，以致相关舒缩因子失衡，增加肺血管收缩反应并促进血管重塑，最终发展为肺动脉高压。近年来缺氧性肺血管收缩和肺动脉重塑的研究主要侧重于内皮素-1、一氧化氮、环氧合酶和腺嘌呤核苷酸途径。

 

 

造模步骤：

1、将低氧箱氧气浓度预设为10%，选择成年雄性C57小鼠/SD大鼠 作为本次试验的对象，分别设置空白组和低氧组 。

2、将低氧组小鼠/大鼠置于低氧箱中，并打开笼盖以便充分保证箱内空气循环，保证充足饮食。并在箱内放置除湿盒和钠石灰，以保证箱内空气正常湿度和CO2浓度。

3、每天检查一次小鼠状况，每周更换垫料、除湿盒和钠石灰。对照组动物置于相同环境常氧饲养室，除氧气条件外，其他环境相同。

4、保证12h定时光照和黑 暗环境，分别在缺氧暴露三周(大鼠)和四周(小鼠)后，将动物取出，对动物肺动脉高压病理发展进行评价。

小鼠肺小动脉病理HE染色结果

 

 

与空白组比较，模型组小鼠的肺小动脉壁明显增厚，管腔狭窄，组织间隙变小，血管周围有明显炎性细胞浸润，有血管重塑表现;WT%、WA%均显著升高，差异均有统计学意义(P<0.01)。

小鼠免疫荧光法检测肺组织α-SMA蛋白表达水平

 

 

与空白组比较，模型组小鼠肺组 织的 α-SMA 荧光强度明显增强，肺小动脉平滑肌层增厚;完全肌化肺小血管比例显著升高，差异有统 计学意义。

大鼠肺小动脉病理HE染色结果

 

 

随低氧时间的延长大鼠肺小动脉壁逐渐增厚( 图中黑色箭头所示) ，尤其是中间平滑肌细胞增殖明显。

大鼠右心室比重和平均肺动脉压

 

 

随着低氧处理时间的延长大鼠平均肺动脉压( mPAP) 明显增加，且右心室占全心的比重 RV/( LV+S) 也明显增加。