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肺纤维化PF动物模型

肺纤维化PF动物模型

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特发性肺纤维化
精神、神经系统疾病模型

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模型介绍

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平台服务优势

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实验结果

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特发性肺纤维化

PF动物模型介绍

肺纤维化(Pulmonary Fibrosis,PF)是一类破坏性、不可逆损伤的弥漫性肺间质疾病，病因极其复杂、机制不明，可致肺功能障碍和呼吸衰竭，尚无有效的治疗方法预后极差。 因此，建立稳定可靠且易操作的模型对于深入探讨其发病机制、寻求有效的治疗药物具有重要意义。目前用于模型制作的诱导剂很多，如博来霉素、百叶枯、高浓度氧、石棉以及放射线等均可以引起肺部损伤，最终导致肺纤维化。 其中博莱霉素最为常用，博来霉素是一种氨基糖肽类抗生素，是从轮枝链霉菌的培养液中分离得到，具有良好的抗肿瘤活性，为一线抗肿瘤药物，其副作用可引起肺纤维化及其临床症状。

艾菱菲生物 PF 动物模型平台服务优势

依托成熟的肺纤维化模型构建技术和完善的药效评价体系，为抗纤维化药物研发及机制研究提供高质量实验支持。

模型覆盖全面

成熟模型体系

涵盖博来霉素诱导等经典肺纤维化模型，建模稳定、重复性高。
建模过程标准化

多维药效评价

支持组织病理、胶原沉积、炎症因子及分子生物学等多指标分析。
多维评价体系

个性化方案设计

可根据研究需求定制建模周期、给药方式及评价指标。
数据交付规范化

标准化质量控制

规范化实验流程，确保模型稳定、数据可靠，助力科研与创新药研发。
造模周期

2-3周

1 实验动物

C57雄性小鼠

1 阳性药物

吡非尼酮（Pirfenidone）和尼达尼布（Nintedanib）

1 应用领域

应用于肺纤维化发病机制研究、抗纤维化药物筛选、靶点验证、炎症与组织修复机制研究，以及细胞治疗、基因治疗和创新药物药效评价等领域。

实验结果

PF动物模型构建

01 采用气道内滴注博来霉素造模方法。小鼠麻醉后，将小鼠放置于气管插管平台，使用医用胶带固定四肢后保持直立姿势。

02 通过喉镜找到气管，留置针沿气管向下插入气道后完成注射气道滴注博来霉素工作液。

03 待小鼠苏醒后，将小鼠放回鼠笼，并添加果冻用以补充水分和营养。

模型特点：博来霉素气管内给药可直接损伤肺泡上皮细胞，只需单次给药，形成纤维化所需时间短。

病理组织

肺组织整体呈粉红色，部分区域可见充血、色泽不均，质地粗糙偏韧，提示存在炎症及纤维化病变，是后续病理分析的典型样本。

 

 

病理组织;图片来源于艾菱菲生物

CT检测结果

模型组小鼠肺部CT影像上可见实变区域和纤维条索，表现为更致密的白化区域和线性结构，这是纤维化组织替代正常肺组织的结果。模型组与对照组相比肺叶缩小、肺泡结构紊乱，表示肺纤维化导致肺容积减少和肺结构被破坏。

 

 

CT检测结果;图片来源于艾菱菲生物

HE染色结果

对照组肺组织结构完整，未见明显的炎性细胞及纤维化病灶;模型组小鼠明显可见肺组织结构破坏、肺泡壁明显增厚，产生炎性浸润。

 

 

HE染色结果;图片来源于艾菱菲生物

吡非尼酮( pirfenidone，PFD) 和尼达尼布( nintedanib，NDN)的治疗数据

01 肺泡灌洗液炎症细胞计数结果显示，博来霉素(BLM)造模后小鼠肺部各类炎性细胞大量蓄积;经吡非尼酮、尼达尼布干预后炎症细胞数量显著降低，两种临床抗纤维化药物均能缓解肺部炎症，尼达尼布抗炎作用更强。

 

 

02 ELISA结果显示，博来霉素模型小鼠肺泡灌洗液促炎因子 IL-1β、IL-4、IL-6 大幅升高、IFN-γ下降;吡非尼酮、尼达尼布干预能明显降低促炎因子、恢复IFN-γ水平，二者均可改善肺部炎症失衡，尼达尼布作用更显著。

 

 

03 氧化应激与中性粒细胞标志物结果显示，博来霉素模型小鼠肺抗氧化能力下降、氧化损伤及中性粒细胞活化水平显著升高;吡非尼酮、尼达尼布可有效提升SOD、降低MDA与MPO，减轻肺部氧化应激损伤，尼达尼布作用更显著。

 

 

04 羟脯氨酸定量结果显示，博来霉素模型小鼠肺胶原含量显著上升;吡非尼酮、尼达尼布在早期预防、早/晚期治疗、全程干预四种给药模式下均可减少肺胶原沉积，晚期纤维化阶段尼达尼布抗纤维化作用更强。

 

 

05 肺组织HE染色显示，博来霉素模型小鼠肺泡结构紊乱、间质大量炎症与纤维化病灶;吡非尼酮、尼达尼布可减轻肺泡损伤与间质病变，早期/全程干预效果更佳，晚期纤维化阶段尼达尼布肺组织保护作用更突出。

 

 

06 纤维化面积定量结果显示，博来霉素模型小鼠肺部纤维病灶占比显著升高;吡非尼酮、尼达尼布均可减少纤维化面积，早期干预二者疗效接近，晚期纤维化与全程给药模式下尼达尼布抑制纤维增生效果更突出。

 

 

参考文献：吡非尼酮和尼达尼布抑制博来霉素诱导的小鼠肺纤维化药效比较

 

其他诱导方式

肺纤维化动物模型的建立方法逐渐多样化，手段也越来越成熟。选择合适的模型对于研究肺纤维化的病理过程和发病机制具有重要意义。

01百叶枯诱导的肺纤维化模型

有研究表明腹腔注射20mg/kg(大鼠)或10mg/kg(小鼠)一段时间后即可造模(5-9d发生，2-3周达高峰)。也可以大剂量口服百叶枯用来造模：口服50mg/kg后120h即形成肺纤维化。

发病机理是其被体内吸收后，经复杂的生化过程会产生大量的氧自由基，引起器官组织细胞脂质氧化，进而诱导组织纤维化。而肺泡细胞对百叶枯具有很强的主动摄取和蓄积作用，故肺脏受损最为严重，极易触发肺纤维化。

02胺碘酮诱导的肺纤维化模型

胺碘酮( amiodarone，AD) 是一种高效抗心律失常药，存在多种不良反应，研究发现，AD所致的肺毒性主要表现为肺泡腔内泡沫细胞聚集，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生及肺间质纤维化。

有研究采用每日1次，连续5 d气管内注入0.1 ml盐酸胺碘酮( 1.25 mg) 生理盐水的方法，复制胺碘酮肺毒性病变的大鼠模型。结果第28天时，血管和支气管周围纤维母细胞大量增生，胶原沉积显著增加，其周围肺实质内胶原纤维亦明显增生，并见大量泡沫细胞聚集. 肺泡隔增宽，Ⅱ型肺泡细胞增生显著，肺纤维化发生。

03油酸诱导的肺纤维化模型

油酸诱导肺纤维化发生的机制主要是: 在炎性介质和趋化因子作用下，刺激中性粒细胞粘附、趋化游走至炎症灶，进行吞噬、脱颗粒和呼吸爆发等反应释放溶酶体酶及氧自由基等一系列代谢产物，在消灭致炎物的同时也损伤组织，同时升高MDA引起蛋白质交联变性、DNA 断裂，破坏肺组织结构，刺激纤维组织不断增生，最终触发肺纤维化。

04二氧化硅诱导的肺纤维化模型

二氧化硅粉尘是一种工业粉尘，长期吸入会造成严重的肺损伤。目前利用二氧化硅进行肺损伤模型的制备主要应用于矽肺模型的复制。一般通过向动物气管直接注入二氧化硅悬液来进行模型制备。

05石棉诱导的肺纤维化模型

石棉颗粒是一种生产性环境毒物，吸入肺泡内造成局限性肺泡炎症，释放细胞因子，刺激成纤维细胞增生和大量细胞外基质的释放，通过反复作用最终触发肺纤维化。有研究将1 ml 20 g·L-1的石棉生理盐水通过插入大鼠气管的人耳镜，直接注入大鼠肺内，并轻揉双肺片刻，成功复制出大鼠肺纤维化模型。

06放射源诱导的肺纤维化模型

在进行如何避免以及治疗放射性肺损伤的科学研究过程中，建立相关放射性动物肺纤维化的模型是必要的。有研究采用 SIEMENS Primus Hi 高能直线加速器，经前胸野单次照射小鼠肺脏中平面12Gy来 进行小鼠肺纤维化模型的研究，结果Masson染色示照射组小鼠的肺组织在照射后4周左右开始出现胶原纤维沉积，而在16和24周光镜下可见明显的局部灶性纤维化区域，提示肺纤维化模型复制成功。