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代谢功能障碍相关脂肪性肝炎MASH动物模型

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代谢功能障碍相关脂肪性肝炎
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代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

MASH动物模型介绍

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH，原称非酒精性脂肪性肝炎 NASH)，属于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)范畴，是一类呈进展性发展的代谢类肝脏疾病。该病典型表现为肝脏脂肪变性、炎性反应、肝细胞受损以及肝纤维化，病情持续发展还可能演变为肝硬化，甚至诱发肝细胞癌。肥胖、胰岛素抵抗合并 2 型糖尿病，会大幅提升患病风险，并加速病程进展。

针对药物研发和机制研究的需求，我们可以灵活控制造模终点，提供伴随或不伴随纤维化的MASH动物模型。我们同时也可以针对模型进行多种下游通路表达的检测分析，包括但不限于AMPK/ACC通路、NF-κB通路以及TGF-β1/Smad等通路关键靶点。

为了精准模拟人类由代谢综合征向肝硬化进展的关键环节，我们采用业界公认的复合饮食诱导法。小鼠除了体型明显圆润、腹部膨隆、抓取阻力感强等外观表现外，我们建立了严格的生化与代谢数据基准。

艾菱菲生物MASH动物模型平台服务优势

依托数千只 MASH 模型构建经验，成模率 >95%!执行严格的同批次质控与入组标准，为您的新药研发与临床前药效评价提供快速、稳定的在体解决方案。

模型覆盖全面

模型稳定

数千只模型构建经验，成模率>95%。
建模过程标准化

同批质控

随机抽样检测体重、血脂四项、超声弹性成像，确保入组前表型一致。
多维评价体系

严选入组

保证同批实验体重差异小于10%，以保证统计学效力。
适配多周期研究

预判疗效

通过完整病程模型，提前预判药物对炎症、脂肪变性、肝纤维化不同阶段的疗效，降低临床失败率。
数据交付规范化

快速稳定

快速稳定的在体解决方案。
造模周期

6-8周

1 实验动物

C57BL/6J雄性小鼠

1 阳性药物

R无特定阳性药物，可选用奥贝胆酸（Obeticholic acid）：Farnesoid X Receptor (FXR) 高效激动剂。通过调节胆汁酸代谢、抑制肝脏星状细胞活化，显著改善肝脏炎症和纤维化评分。

1 应用领域

NASH的新药研发、肝纤维化机制研究、相关靶点药效验证、代谢性肝病研究、Ⅱ型糖尿病等。NASH是NAFLD的严重进展形式，特征为肝细胞脂肪变性、小叶炎症和气球样变，伴或不伴纤维化。该模型旨在模拟人类由代谢综合征向肝硬化进展的关键病理环节。

实验结果

MASH动物模型构建

方法：高脂饮食+高脂高果糖高胆固醇饮食诱导

方法来源文献：Asgharpour, Amon et al. “A diet-induced animal model of non-alcoholic fatty liver disease and hepatocellular cancer.” Journal of hepatology vol. 65,3 (2016): 579-88. doi:10.1016/j.jhep.2016.05.005

饮食诱导MASH小鼠肝脏损伤模型验证

代谢异常：在更换高脂饲料造模后，模型组小鼠血糖明显升高。腹腔注射葡萄糖耐量检测(IPGTT)显示，在注射葡萄糖2小时后，其血糖仍然不能降回至起始数值，曲线下面积明显大于对照组小鼠。

肝损与脂质代谢紊乱：血清生化检测显示，模型组小鼠血清中的ALT和AST相较于空白对照组明显升高，表明肝脏出现明显损伤。同时，血清中的TG、 TC、LDL-c和HDL-c相较于空白对照组明显升高，表明NASH小鼠血脂水平升高。

 

 

NASH模型组小鼠和对照组小鼠血清中TG、TC、LDL-c、HDL-c、ALT和AST的水平。数据以Mean±SD表示(n=3)。p*<0.05，p**<0.01，p***<0.001，p****<0.0001。

ZST+域光超声：肝纤维化无创动态药效监测

传统判断肝纤维化需终点解剖取材，不仅消耗实验动物，也无法获取单只小鼠用药前后的动态数据。为此，我们采用ZST + 域光高频动物超声系统开展活体检测。该平台依托三大核心技术，摒弃传统线扫描与手动施压的弊端：借助域扫描、域处理利用小鼠自身生理搏动完成组织形变检测，消除人为误差;通过域聚焦适配小鼠肝脏尺寸，提升成像分辨率;结合自然应变弹性成像，输出客观的应变比定量结果，可在活体状态下连续评估肝脏硬度，数据更具说服力。

超声结果显示，随着造模时间延长，模型组硬度直方图明显向高硬度(Hard)区域左移，应变比呈时间依赖性显著升高，客观量化并复现了肝纤维化渐进加重的病理过程。这不仅与终点取材的胶原纤维沉积面积高度吻合，更赋予了研发人员在不杀鼠的前提下，高频动态追踪药物干预效果的能力。

 

 

MASH小鼠16至36周的超声弹性成像肝脏硬度演变

终点病理金标准：从定性观察到定量评分

造模是否成功，最终取决于病理金标准。我们对模型小鼠进行了全套病理切片验证：

H&E染色:模型组的肝细胞排列紊乱，胞质内出现大量圆形空泡，并可见肝细胞明显膨胀、变圆(气球样变)，反映出典型的肝细胞损伤和脂肪变性。

油红O染色：模型组的肝细胞内充满大量、密集的鲜红色脂滴，证实重度脂肪变性。

Masson染色：模型组的肝细胞索和中央静脉周围，可观察到明显的蓝色沉积物，明确证实发生了肝纤维化，标志着模型已经进展到纤维化阶段。

 

 

多种病理染色证实NASH模型小鼠存在脂肪变性及肝纤维化特征

高阶交付标准

除了直观的病理图片，我们提供符合国际标准的NAS评分量化数据(综合评估脂肪变、小叶内炎症及气球样变)，并进行严格的纤维化分期(F0-F4)定级，为您的药效评价提供具备统计学效力的坚实证据。

 

 

NAS评分系统由3个部分组成：①肝细胞脂肪变性(0～3分);②小叶内炎症(0～3分);③肝气球样变(0～2分)，总分0～8分。NAS<3分定义为非NASH;NAS>4分定义为NASH;NAS介于3～4分定义为存在NASH的可能性。