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肝纤维化/肝硬化动物模型

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肝纤维化/肝硬化
精神、神经系统疾病模型

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模型介绍

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平台服务优势

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实验结果

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肝纤维化/肝硬化

肝纤维化动物模型介绍

主要是一种病理学概念，指肝组织内细胞外基质(ECM)成分过度增生与异常沉积，导致肝脏结构或/和功能异常的病理变化。其本质是肝脏对于慢性损伤的一种修复反应，类似于人体皮肤受到损伤后的疤痕形成。

目前国内外在诱导肝纤维化模型形成的方法中，常用的肝纤维化动物模型包括四氯化碳(CCl₄)诱导模型、二甲基亚硝胺(NDMA)诱导模型、胆管结扎诱导肝纤维化模型、饮食诱导模型等。 但最经典、最常用的方法是应用CCl₄诱导下建立肝纤维化动物模型。

肝硬化动物模型介绍

CCl₄作为使用最早、最广泛的肝纤维化诱导剂，其诱导慢性肝损伤的机理是直接损害肝细胞，破坏细胞的各种成分，造成肝细胞的脂肪变性与坏死，乙醇为酶诱导剂，损害线粒体，增加肝细胞氧耗量，还可增强CCl4对肝细胞的毒性作用，两者同时作用可促进肝硬化的形成。

因此，CCl₄模型也常用于探索药物性肝硬化发病机理，评估抗肝硬化药物的药效等实验研究。CCl₄诱导肝硬化动物模型具有操作简便、材料价廉以及病变典型等特点，可以通过消化道、腹腔注射或皮下注射等方式制作肝硬化动物模型 。

艾菱菲生物肝纤维化/肝硬化动物模型平台服务优势

本平台肝纤维化/肝硬化动物模型造模技术成熟、体系完善，可满足各类科研及新药研发需求。

模型覆盖全面

模型模拟度高

造模动物逐步出现肝细胞损伤、肝酶升高、肝组织纤维化及结节性增生，可进展至典型肝硬化病变，贴合临床病程。
建模过程标准化

模型性状稳定

成模率高，组内个体差异小，实验重复性好，保障数据可靠。
多维评价体系

标准化饲养管理

全程采用 SPF 级饲养，定时监测动物状态与各项指标，实验数据可完整追溯。
适配多周期研究

检测项目齐全

涵盖肝功能生化、肝组织病理、纤维化相关因子、影像学等多维度检测评价。
数据交付规范化

全流程一站式服务

承接造模、动物养护、样本采集与指标检测全部工作，助力基础研究与临床前新药申报。

肝纤维化动物模型

实验动物的选择：由于雌性大鼠对CCl₄易产生耐受而成模率低，所以CCl₄复制肝纤维化模型通常以小鼠或雄性大鼠作为选用对象，染毒途径主要为灌胃、腹腔注射或皮下注射。

大鼠造模方法：

01 配制CCl₄溶液，CCl₄与橄榄油按照体积比1:4混匀，备用。

02 按大鼠体重进行CCl₄腹腔注射，每周2次，持续6周。空白对照组只注射橄榄油。

03 在连续给CCl₄两周后，可随机抽取对照组和造模组鼠各3只，检测ALT、AST、TBL以及切片等是否造模成功。

04 若模型成功，即可进行药物评价，继续处理4周后，即可处死大鼠，检测肝纤维化相关的Marker，评价药物效果。

实验结果

HE染色检测

HE染色检测肝纤维化模型，正常肝组织内肝细胞胞浆丰富、红染，无明显脂肪变性等，肝细胞围绕中央静脉呈放射状排列。

模型组肝细胞明显脂肪变性，部分肝细胞水样变性，小叶结构不清，纤维组织明显增生，形成纤维间隔，分割肝小叶，纤维间隔内有散在炎症细胞浸润。

 

 

大鼠肝纤维化病理切片

大鼠肝脏大体标本观察

正常组肝脏表面呈鲜红色，表面光滑柔软，无结节和颗粒，肝缘锐利，形态与大小均正常。

肝纤维化模型组肝脏表明颜色较正常组织暗淡，质地稍韧，表面有颗粒改变，肝缘较正常组变钝，被膜肿胀。

 

 

小鼠造模方法

01 成年雄性小鼠皮下注射CCl茶油溶液，每5天一次，连续3个月。对照组小鼠腹腔注射等量等次的橄榄油溶剂。

02 正常饮食饲养，观察动物活动、精神状况和饮食情况，每周称重一次。

03 实验结束前，禁食6小时，然后处死小鼠取肝脏用于病理及相关蛋白分析。

 

注意事项

01模型小鼠在造模30d时，半数动物肝脏出现少量，纤维组织增生;

02 60d时，多数动物呈现少量至中等纤维组织增生;

03 90d时，全部动物呈中等至大量纤维组织增生，肝脏释脯氨酸含量亦随造模时间延长而逐渐升高;造模60d 时升高，至90d时升高更显著。

04肝脏丙二醛含量和血清丙氨酸转氨酶在造模各阶段均明显升高，至造模 90d时，血浆白蛋白比例明显下降。

 

实验结果

Western Blot检测结果

与对照组相比CCl₄处理组中Collagen-1和α-SMA 蛋白的表达水平均显著上调，提示CCl₄成功诱导了小鼠肝脏纤维化，模型构建有效。

 

 

肝脏组织纤维化相关蛋白表达情况

肝硬化动物模型

CCl₄作为使用最早、最广泛的肝纤维化诱导剂，其诱导慢性肝损伤的机理是直接损害肝细胞，破坏细胞的各种成分，造成肝细胞的脂肪变性与坏死，乙醇为酶诱导剂，损害线粒体，增加肝细胞氧耗量，还可增强CCl4对肝细胞的毒性作用，两者同时作用可促进肝硬化的形成。

因此，CCl₄ 模型也常用于探索药物性肝硬化发病机理，评估抗肝硬化药物的药效等实验研究。CCl₄诱导肝硬化动物模型具有操作简便、材料价廉以及病变典型等特点，可以通过消化道、腹腔注射或皮下注射等方式制作肝硬化动物模型

CCl₄诱发肝硬化动物模型

实验动物的选择：成年雄性大鼠

造模方法：

实验采用 CCl₄诱导法建立肝纤维化动物模型，以腹腔或皮下注射 CCl₄油溶液为核心造模方式，按设定频率多次给药，持续数周;为加速或强化病变进程，部分方案同时辅以高脂 / 高胆固醇饲料喂养，并给予乙醇饮水干预，通过化学性肝损伤联合代谢刺激，诱导肝脏发生慢性炎症、肝细胞坏死及纤维组织增生，成功构建稳定的肝纤维化模型。

肝脏湿重变化

CCl₄组造模初期，主要表现为肝叶变形、粘连。造模12周时，随着纤维化程度加重，肝脏表面呈颗粒状，肝脏湿重较对照组明显增加(P<0.05)。

 

 

图A为对照组大鼠肝脏大体图像;

图B-D分别为CCl₄造模4周、8周、12周大鼠肝脏大体图