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阿尔茨海默病免疫治疗的新机制：小胶质细胞介导的淀粉样斑块靶向清除

　　导语

　　淀粉样蛋白靶向免疫疗法的斑块清除效能高度依赖于小胶质细胞的激活，但该机制此前缺乏实质性证据支持。在近期于丹麦哥本哈根召开的阿尔茨海默病与帕金森病(AD/PD)国际会议上，多项研究填补了这一机制上的证据空白。

　　鲁汶大学 Giulia Albertini 研究团队报告指出，在小鼠模型中，若仑卡奈单抗(Lecanemab)丧失与小胶质细胞结合的能力，或在小胶质细胞被清除的模型中，该抗体均无法发挥斑块清除作用 。此外，乌普萨拉大学 Lars Lannfelt 团队进行的 AD 脑组织切片体外实验表明，仑卡奈单抗可介导巨噬细胞对淀粉样蛋白的吞噬;然而，通过阻断细胞表面的 Fcγ 受体切断抗体-细胞相互作用后，吞噬活性即被完全抑制 。慕尼黑大学的 Lis de Weerd 认为，上述实验为小胶质细胞作为淀粉样蛋白免疫疗法的核心效应细胞提供了确凿依据 。

　　01小胶质细胞激活与 DAM 基因的转录重塑

　　研究确认，靶向激活小胶质细胞是仑卡奈单抗清除斑块的先决条件。激活的小胶质细胞会启动疾病相关小胶质细胞(DAM)特异性基因的转录，例如骨桥蛋白(Osteopontin)。

　　为获取功能性数据，Albertini和Bart De Strooper 利用嵌合小鼠模型进行了深入分析。研究团队在仑卡奈单抗的 Fc 结构域引入三氨基酸突变，构建了无法结合人源小胶质细胞 Fcγ 受体的突变株(仑卡奈单抗 LALA-PG)。在仅含有表达人源小胶质细胞的 4 个月大 APPNL-G-F 模型小鼠中，分别进行为期八周的抗体注射实验。结果显示，两种变体抗体均能有效靶向并包被斑块。尽管斑块周围募集的小胶质细胞数量在各组间相当，但仅有具备完整功能的仑卡奈单抗成功驱动细胞摄取淀粉样蛋白，不仅实现了抗体与斑块的同步清除，并使总斑块负荷降低了 50% 。相反，在接受无效应的仑卡奈单抗治疗后，斑块虽被抗体包被并被小胶质细胞环绕，但仍未被清除，且 LALA-PG 突变株未表现出任何斑块清除效能。小胶质细胞清除实验进一步证实，在缺乏该细胞的 APPNL-G-F 小鼠中，仑卡奈单抗的斑块清除功能完全丧失。

　　

 

　　图 1：小胶质细胞介导的斑块清除依赖于抗体 Fc 段功能。 经无效仑卡奈单抗治疗 8 周后(下)，嵌合小鼠脑内淀粉样斑块(绿色)未被清除，呈现被抗体(粉色)及小胶质细胞(蓝色)包围的沉积状态。而功能性仑卡奈单抗(上)成功激活小胶质细胞并完成了斑块及抗体的同步清除。(图片来源：Giulia Albertini)

　　空间转录组学和单细胞 RNA 测序(scRNA-seq)分析表明，仑卡奈单抗主要通过刺激抗原呈递、吞噬及溶酶体降解通路激活小胶质细胞，并普遍上调了 DAM 基因的表达水平。其中最显著的转录变化发生在编码骨桥蛋白的分泌型磷蛋白 1(SPP1)基因上，仑卡奈单抗干预使该蛋白的表达量近乎翻倍。作为一种促炎糖蛋白，骨桥蛋白能够促进吞噬作用、重塑细胞外基质，并级联上调其他 DAM 基因的表达。这一发现提示，仑卡奈单抗可能通过进一步上调原本表达有限的 SPP1，重启了 AD 脑内停滞的病理蛋白清除程序。

　　02骨桥蛋白的直接效应及靶向特异性

　　淀粉样变性小鼠模型脑组织切片研究验证了骨桥蛋白的直接效应：在引入骨桥蛋白后，小胶质细胞被激活并有效清除斑块 ;反之，若缺乏该蛋白，斑块清除作用则受阻。

　　体外实验显示，将骨桥蛋白与人源小胶质细胞共培养于 APPNL-G-F 小鼠组织中，可诱导出类似于仑卡奈单抗处理的基因表达特征，且斑块的清除效率与骨桥蛋白呈剂量依赖的正相关。

　　值得注意的是，虽然此前研究证实骨桥蛋白在特定小鼠模型中会引发有害的异常突触修剪，但仑卡奈单抗干预并未引起斑块周边突触数量的减少。这提示该抗体具有将吞噬靶向严格限制于淀粉样沉积物的安全性特征。

　　

 

　　图 2：骨桥蛋白(Osteopontin)对小胶质细胞吞噬功能的直接驱动作用。在淀粉样变性小鼠脑切片中，添加骨桥蛋白(右)可显著激活小胶质细胞(粉色)以吞噬和清除斑块(蓝色) 。在缺乏该蛋白的对照组(左)，小胶质细胞的清除功能处于停滞状态 。(图片来源：Giulia Albertini)

　　03抗体结合动力学与微环境重构

　　体外细胞学实验同样支持了靶向受体的必要性。在培养的单核细胞中，仑卡奈单抗能促进细胞内化 Aβ 原纤维;而当仑卡奈单抗无法结合单核细胞表面的 FcγR 时，Aβ 的摄取量与无抗体或添加对照抗体组相比并无显著差异。

　　

 

　　图 3：Fcγ 受体阻断显著抑制单核细胞对 Aβ 的摄取。 仑卡奈单抗存在时(右上)，单核细胞(细胞核为蓝色)大量内化 Aβ 原纤维(绿色)。当阻止抗体结合 Fcγ 受体时(右下)，细胞对 Aβ 的内化水平降至与无抗体组(左上)或对照组(左下)相当的基础线水平。(图片来源：Lars Lannfelt)

　　Lannfelt 将仑卡奈单抗与分化的巨噬细胞应用于新鲜 AD 脑组织切片，观察到呈剂量依赖性的斑块清除现象，而对 FcγR 的特异性阻断可几乎完全逆转该效应。Lannfelt 提出，考虑到仑卡奈单抗优先靶向 Aβ 原纤维而非成熟斑块，其机制可能是通过打破不同 Aβ 组分间的动态平衡，促使斑块内的聚集体解离扩散，进而被抗体捕获清除。

　　此外，抗体的拓扑结合特征也影响着临床效能。结构分析显示，相较于阿杜那单抗(Aducanumab)，仑卡奈单抗能更密集地包被 Aβ42 原纤维 。金泽大学的 Kenjiro Ono 利用亚纳米级分辨率的原子力显微镜揭示了抗体结合动力学的物理表象：仑卡奈单抗能够形成极厚且高密度的表面包被层，物理性阻断了原纤维与球形寡聚体的进一步聚集与延伸。

　　Ono展示的数据表明，阿杜那单抗的包被层相对较薄，未能有效阻断聚集级的延伸，这从结构物理学层面为其相对偏低的临床疗效提供了解释机制。综合目前所有证据表明，靶向抗体通过 FcγR 途径激活小胶质细胞的生理效能，及其在空间构象上的高密度结合特征，是决定淀粉样蛋白免疫疗法能否成功清除斑块的两个最核心要素。

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