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Nature新发现|一个通路逆转 T 细胞耗竭，让癌症免疫治疗 “精准破局”！

　　T 细胞耗竭是慢性感染或肿瘤微环境长期作用下形成的功能失调状态，其特征为效应功能丧失、抑制性受体(PD1、TIM3 等)持续高表达。根据功能异质性，耗竭 T 细胞可分为祖细胞样耗竭 T 细胞(Tₚᵣₒ₉)和终末耗竭 T 细胞(Tₜₑₓ)，其中 Tₜₑₓ细胞对免疫治疗几乎无响应，是临床治疗失效的主要原因。

　　此前的研究主要依赖转录组测序技术，但 mRNA 水平与蛋白质表达的相关性极低(Pearson 相关系数仅 0.31-0.38)。这种通路特异性的表达 discordance 在代谢调控、表观遗传修饰等关键通路中尤为显著 —— 例如糖酵解、氧化磷酸化等代谢通路的 mRNA 变化几乎无法反映蛋白质水平的真实动态。蛋白质作为细胞功能的直接执行者，其翻译效率、修饰状态及降解速率等_post-transcriptional 调控事件，构成了 T 细胞功能调控的关键环节。因此，解析 T 细胞耗竭的蛋白质组学特征，成为突破现有研究瓶颈的核心方向。

　　

 

　　2025 年 10 月，俄亥俄州立大学团队在《Nature》发表题为“Proteotoxic stress response drives T cell exhaustion and immune evasion”的研究论文的突破性研究，通过系统的蛋白质组学分析，首次揭示了蛋白毒性应激反应(Proteotoxic Stress Response, PSR，简称Tex-PSR)驱动 T 细胞耗竭的分子机制，为攻克免疫治疗耐药提供了全新的理论基础和治疗靶点。

　　一、核心发现：Tₑₓ-PSR 通路 ——T 细胞耗竭的驱动机制

　　研究团队通过淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染模型、MC38 结肠肿瘤模型、MB49 膀胱肿瘤模型及体外 T 细胞培养体系，构建了跨模型、动态的 T 细胞耗竭蛋白质组图谱，鉴定出一种全新的特异性机制 ——Tₑₓ-PSR。

　　

 

　　图1 PSR在耗竭T细胞中被激活，伴随伴侣蛋白的动态表达

　　| Tₑₓ-PSR 的核心特征

　　与经典应激反应中蛋白质合成受抑制不同，Tₑₓ-PSR 呈现独特的病理特征：

　　全局蛋白质翻译活性增强：

　　通过 HPG(甲硫氨酸类似物)掺入实验证实，Tₜₑₓ细胞的蛋白质合成速率显著高于效应 T 细胞(Tₑff)，且这一现象在肿瘤浸润 T 细胞(TILs)中得到验证;

　　蛋白质聚集体累积：

　　利用 NIAD-4 和 CRANAD-2 荧光染色结合质谱分析，发现 Tₜₑₓ细胞中 74% 的蛋白质(3889 种)从低分子量形式转化为高分子量聚集物，其中颗粒酶 B、穿孔素等效应分子的聚集导致其功能丧失;

　　应激颗粒(SGs)形成增加：

　　Tₜₑₓ细胞中 G3BP1 阳性应激颗粒的形成频率显著升高，且敲除 G3BP1 可部分恢复细胞因子分泌功能;

　　伴侣蛋白选择性上调：

　　BiP(Hspa5 编码)、gp96(Hsp90b1 编码)、ERO1A 等内质网伴侣蛋白特异性高表达，而 TRiC 复合物等基础折叠 machinery 表达下调，形成病理性折叠失衡。

　　| 因果关系验证：蛋白质错误折叠直接诱导耗竭

　　为明确蛋白质稳态失调与 T 细胞耗竭的因果关系，研究团队设计了两组关键实验：

　　01化学诱导实验：

　　使用脯氨酸类似物 AZC 诱导蛋白质错误折叠，即使在无慢性抗原刺激的条件下，也能使 Tₑff 细胞呈现 PD1⁺TIM3⁺耗竭表型，细胞因子分泌能力下降，且在 B16-OVA 肿瘤模型中表现为肿瘤浸润能力降低;

　　02基因诱导实验：

　　通过逆转录病毒转导表达折叠缺陷突变体 CFTR (ΔF508)，可在人源和鼠源 CD8⁺T 细胞中诱导典型耗竭表型，证实蛋白质错误折叠足以驱动 T 细胞耗竭程序启动。

　　

 

　　图2 蛋白质错误折叠即可促进 T 细胞耗竭

　　二、调控机制：AKT 信号通路的核心调控作用

　　通过对关键信号通路的蛋白质组学分析，研究团队发现 AKT 通路是 Tₑₓ-PSR 的上游调控核心：

　　持续性 AKT 激活：Tₜₑₓ细胞中磷酸化 AKT(Ser473 位点)水平显著升高，且在肿瘤浸润 T 细胞中持续存在;

　　特异性抑制效应：低剂量 AKT 抑制剂 MK2206(0.2μM、1μM)可显著降低蛋白质合成速率、减少蛋白质聚集、下调 gp96 表达，同时恢复 T 细胞的效应功能和 SLAMF6⁺TIM3⁻表型，且不影响细胞增殖和存活;

　　激活剂验证：在正常 T 细胞中强制表达组成型激活的 myrAKT，可直接诱导 Tₑₓ-PSR 特征和终末耗竭表型，导致其在 B16-OVA 肿瘤模型中失去抗肿瘤活性;

　　通路特异性：PI3K 抑制剂 LY294002 和 mTOR 抑制剂雷帕霉素对 T 细胞耗竭无显著改善作用，证实 AKT 通路在 Tₑₓ-PSR 调控中的特异性。

　　

 

　　图3 持续的 AKT 信号传导会诱导Tₑₓ-PSR

　　三、临床转化价值：从机制到治疗策略的突破

　　1. 靶向 Tₑₓ-PSR 伴侣蛋白的治疗潜力

　　通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，研究团队证实敲除 Hspa5(BiP)、Hsp90b1(gp96)或 Ero1a 可显著改善 T 细胞耗竭表型：

　　增强效应功能：敲除细胞的 IFNγ、TNF 分泌能力大幅提升，TIM3、CD39 表达降低;

　　体内抗肿瘤活性增强：在 MB49-gp33 肿瘤模型中，基因编辑后的 P14 T 细胞可显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期，且肿瘤浸润细胞中细胞毒性 CX3CR1⁺亚群和干细胞样 TCF1⁺亚群比例升高;

　　体内验证：CD8⁺T 细胞特异性 Hsp90b1 敲除小鼠在 LCMV Clone 13 慢性感染模型中，抗原特异性 CD8⁺T 细胞数量显著扩增，Tₚᵣₒ₉细胞比例升高，耗竭标志物表达降低。

　　2. Tₑₓ-PSR 作为临床预后和疗效预测标志物

　　对 17 种人类肿瘤的单细胞转录组数据分析显示：

　　① Tₑₓ-PSR 特征在人类 Tₜₑₓ细胞中高度富集，且与 T 细胞耗竭程度呈正相关;

　　② 肝癌患者中，CD8⁺T 细胞的 Tₑₓ-PSR 评分越高，总体生存期越短，可作为独立预后评估指标;

　　③ 接受抗 CD19 CAR-T 治疗的弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者、接受抗 PD1 治疗的非小细胞肺癌和肾细胞癌患者中，治疗无响应者的 Tₑₓ-PSR 评分显著高于响应者，为临床精准筛选获益人群提供了分子标志物。

　　

 

　　3. 老药新用的联合治疗潜力

　　研究发现，已进入临床的 HSP90 抑制剂 ganetespib 可通过抑制 gp96 活性，显著增强免疫检查点抑制剂的疗效。这一发现为 “AKT 抑制剂 / Tₑₓ-PSR 伴侣蛋白抑制剂 + 免疫检查点抑制剂” 的联合治疗策略提供了理论支撑，为现有治疗方案的优化提供了新方向。

　　四、研究意义与未来方向

　　该研究通过系统的蛋白质组学分析，首次阐明了蛋白质稳态失调在 T 细胞耗竭中的核心驱动作用，打破了转录组研究主导的传统范式。其科学价值体现在三个层面：

　　1. 机制创新：揭示了 Tₑₓ-PSR 这一全新的耗竭驱动通路，建立了 “AKT 激活→蛋白质合成异常→错误折叠蛋白累积→T 细胞耗竭” 的完整调控链条;

　　2. 技术突破：证实了蛋白质组学在解析细胞功能调控中的不可替代性，为免疫细胞功能研究提供了新范式;

　　3. 临床转化：明确了 BiP、gp96、AKT 等可成药靶点，开发了 Tₑₓ-PSR 评分体系，为免疫治疗的精准化和联合化提供了关键支撑。

　　未来研究需进一步探索 T 细胞感知蛋白质聚集的分子机制、优化靶向 Tₑₓ-PSR 的药物递送系统，并开展针对 AKT 抑制剂或 HSP90 抑制剂联合免疫治疗的临床试验，有望为克服免疫治疗耐药提供全新的治疗策略。

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