Tau P301s小鼠-江苏艾菱菲生物科技有限公司

这些PS19转基因小鼠(P301S Tg小鼠)在小鼠朊蛋白启动子(Prnp)的指导下，表达P301S突变型的人微管相关蛋白tau (MAPT)。突变的人类MAPT蛋白的表达量比内源性小鼠MAPT蛋白的表达量高5倍。大脑中过度磷酸化、不溶性突变的人类MAPT蛋白随着年龄的增长而积累，导致微管结合/密度降低。

在3个月大时，转基因小鼠在被尾巴提起时表现出握紧和肢体收缩，进而发展为肢体无力。

到了10个月大的时候，这些老鼠表现出驼背和瘫痪，随后就无法进食。转基因小鼠的中位寿命约为9个月，其中约80%在12个月时死亡。组织学分析显示海马区神经元退行性变和脑室扩张(脑萎缩)在8个月大时，尽管海马区明显的神经元退行性变发生在大约9个月大时。

在12个月大时，神经元损失会扩散到杏仁核、新皮层和内嗅皮层。

在受影响的神经元中，内质网蛋白的缺陷易位早在3个月大时就被观察到。新皮层、杏仁核、海马体、脑干和脊髓的神经纤维缠结在5月龄时开始形成。转基因小鼠表现出小胶质细胞激活和星形胶质细胞增生的神经炎症。检测到的神经纤维缠结样病变的超微结构与人类阿尔茨海默病和牛皮病患者脑部病变的超微结构相似。

到6个月大时，突触功能明显退化。这些小鼠不能培育成纯合子，因为纯合子的雌性不交配。

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Tau 蛋白过度磷酸化被认为是阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease，AD) 和相关 Tau 蛋白病神经退行性病变的主要原因，Tau P301S 转基因小鼠是 AD 研究中应用最广泛的小鼠模型之一。

雄性 P301S 转基因小鼠在体重减轻、存活率、抱茎、后凸畸形、复合表型评估、筑巢性能、 tau 蛋白在 Ser202/Thr205 磷酸化方面表现出显著变化, 与野生型同窝动物相比，星形胶质细胞活化。

雌性 P301S 转基因小鼠仅在 Morris 水迷宫和旷场试验中敏感。

此外，我们表征了巨噬细胞炎症蛋白 (mip-3 α) 的缺失和干扰素 (IFN)-γ 、白细胞介素 (IL)-5 的上调, 并在 P301S 转基因小鼠血浆中 IL-6，可作为潜在的 P301S Tg 小鼠血浆生物标志物。

雄性 P301S 转基因小鼠比雌性 P301S 小鼠表达更多的 IFN-γ (MIG) 、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、 IL-10 和 IL-13。

(文献参考DOI：10.1186/s12974-020-01749-w)

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与野生型 tau 蛋白相比，P301S 突变 tau 蛋白更容易发生聚集:因此P301S转基因小鼠由于P301S突变tau 蛋白的过表达引起的明显的 tau 病理改变进而可以很好地模拟 tau 蛋白病(tauopathy)，例如AD等。

因此，该模型可以用于研究 AD等 tau 蛋白相关疾病的发病机制和靶点药物的开发。但是PS19转基因小鼠在9~12月龄开始出现后肢等部位的萎缩，进而影响小鼠的运动功能，最终引起小鼠的死亡，因此在应用该小鼠模型时建议使用较早月龄的小鼠。另外，该模型只是过表达一种突变的 tau 蛋白，而人的 tau 蛋白有多种异构体，因此该模型不能完全模拟疾病模型中 tau 蛋白病变过程。

同时，AD 具有多种病理表现，tau 转基因小鼠模型并不能完全模拟 AD 等复杂疾病的发病机制。尽管如此，P301S 突变 tau 转基因小鼠模型的建立加深了对于AD 等 tau 蛋白病的分子机制的认识，尤其是 tau 蛋白病变与神经退行性病变的关系。同时，这些模型也广泛应用于以 tau 蛋白为靶点的药理学研究中，对于AD 及其他 tau 蛋白病的新药研发具有重要的意义。

（参考文献：马登磊, 张兰. P301S突变tau转基因动物模型及其应用[J]. 实验动物与比较医学, 2017, 37(6): 491-496.）

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PS19小鼠在8个月后出现神经元丢失和脑萎缩，主要发生在海马体，但扩散到大脑的其他区域，包括新皮层和内嗅皮层。他们在新皮层、杏仁核、海马体、脑干和脊髓中形成广泛的神经纤维缠结样包涵体。纠缠病理伴随小胶质细胞增生和星形细胞增多，但不伴有淀粉样斑块（Yoshiyama et al.， 2007）。

PS19小鼠显示出与年龄相关的认知障碍迹象，包括在Morris水迷宫中空间学习和记忆能力的选择性缺陷(Takeuchi et al.， 2011)。

其他与年龄相关的行为异常包括握紧和用尾巴举起时的肢体收缩，随后是肢体无力。这些运动障碍在7到10个月时发展为瘫痪，与驼背姿势和进食困难有关。

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表型特征

板缠结新皮层、杏仁核、海马体、脑干和脊髓的神经纤维缠结在6个月时呈进行性积累。

神经元的损失在9到12个月大的时候，海马和内嗅皮层的神经元丢失，杏仁核和新皮层的神经元丢失在12个月大的时候变得更加严重。

3个月时出现小胶质细胞增生，特别是在大脑和脊髓的白质。海马、杏仁核、内嗅皮层和脊髓的白质和灰质的微胶质细胞增生增加了6个月。小胶质细胞激活先于星形胶质细胞增生。

海马CA3区的突触素免疫反应性在3至6个月期间逐渐下降。突触功能受损。

神经胶质过多症突触的损失LTP/LTD的变化认知障碍海马CA1区的LTP在六个月时减少。改变基础突触传递。