文献解读 | 陈明教授团队最新研究：miR-7或可成为抑制前列腺癌的药物新靶点！

发布时间：

2022-12-20 16:08

导读

前列腺癌（PCa）是全世界男性健康的主要威胁，在前列腺癌患者中20%至50%的患者携带TP53突变。非编码RNA，尤其是miRNAs，在包括PCa在内的肿瘤发生和发展中起着重要的调节作用。探讨miRNA异常表达的主要原因以及miRNA在PCa肿瘤发生中的机制将有助于设计有前景的治疗方法。

近日东南大学附属中大医院陈明、许斌教授团队，在知名期刊《Oncogene》（IF=8.756）发表题为“Transgenic construction and functional miRNA analysis identify the role of miR-7 in prostate cancer suppression”的文章，揭示miR-7在前列腺癌抑制中的作用，证明miR-7对p53阴性肿瘤的疗效，强调miR-7可能是基于miRNA的治疗药物开发的一个有希望的靶点。

陈明教授

东南大学二级教授、主任医师、博导、哈佛大学博士后；

东南大学附属中大医院副院长、泌尿外科主任、机器人微创中心主任；

东南大学泌尿外科研究所所长、外科学中心实验室主任；

世界华人泌尿外科医师协会副会长。

许斌博士生导师

美国UT MD Anderson肿瘤中心博士后；

东南大学泌尿外科研究所副所长；

江苏省十三五“科教强卫工程”医学重点人才；

“六大人才高峰”高层次人才；

中华医学会泌尿外科学分会基础研究学组委员。

东南大学泌尿外科研究所具有国内一流的细胞与分子生物学实验设备，课题组在东南大学附属中大医院陈明教授带领下，现有在读博士生15名，硕士生38名，研究团队以青年人为主，其中35岁以下的研究人员占100%。泌尿外科研究所当前研究内容包含泌尿系疾病各个方面，当前研究重点主要以肾脏移植的免疫耐受相关机制、泌尿生殖系统肿瘤的发病机制、男科疾病的发病机制及治疗为主要研究对象。实验室目前承担多项国家及省重点研发课题，近五年来获资助科研项目1500余万元，2021年以来发表52篇SCI，其中6篇IF＞10，申请数项专利，在泌尿系肿瘤相关领域取得了重要进展，曾多次获得重要奖项，如“吴阶平泌尿外科奖”、“金膀胱奖”，研究工作得到了国内外学界的一致认可。

miR-7损害前列腺癌的发展并诱导炎性免疫微环境

研究人员构建了过表达miR-7的转基因小鼠（miR-7⁺小鼠），以探讨miR-7在体内的影响。

图1. 转基因小鼠模型的构建

通过对比研究人员发现miR-7过度表达会促使前列腺癌免疫微环境的炎症。此外，miR-7+/TRAMP小鼠的生存期比TRAMP小鼠长，这表明miR-7在体内对小鼠的前列腺癌具有抑制作用。

图2. miR-7在体内损害前列腺癌的发展并诱导炎性免疫微环境

miR-7通过HIF-1α途径抑制前列腺癌细胞糖酵解

研究人员进行了RNA测序,结果显示miR-7高表达PCa细胞的代谢相关途径显著下调富集，包括糖酵解和HIF-1α信号途径。研究人员还对miR-7在前列腺癌细胞中糖酵解功能的获得和丧失进行了分析，结果支持miR-7抑制前列腺癌的糖酵解。为了进一步研究miR-7在PCa中的直接靶点，研究人员将miR-7处理的LNCaP和PC3细胞的RNA测序中的差异表达基因与在线miRDB数据库分析结果进行维恩、WB、荧光素酶报告基因分析。

结果表示：miR-7通过包括HIF-1α在内的几个关键途径下调PCa的糖酵解。通过细胞增殖、集落形成能力、细胞凋亡与周期检测、皮下移植瘤和原位移植瘤分析miR-7表达对PCa细胞恶性行为的影响，结果证明miR-7对PCa细胞的恶性行为具有负调节作用。

miR-7对小鼠前列腺癌和肺转移的治疗作用

研究人员在皮下移植瘤模型中研究了miR-7在PCa中的治疗潜力，评价了miR-7在皮下移植瘤中的抑瘤作用，表明miR-7通过HIF-1α途径抑制糖酵解，从而缓和了酸性肿瘤微环境，为抗肿瘤免疫细胞的渗透创造了有利条件。研究人员进一步在肺转移小鼠模型上，通过miR-7联合抗PD-1治疗的方式，显著改善其在PCa中的疗效。

图6. miR-7对小鼠前列腺癌和肺转移的治疗作用

以上结果展示了miR-7对小鼠前列腺癌和肺转移的治疗作用，以及它与抗PD-1治疗的显著协同作用。

通过过表达，发现miR-7在前列腺癌中受P53的转录调控

为探讨miR-7在前列腺癌中的临床相关性，研究者在大切片和组织芯片中进行了ISH分析。与肿瘤组织相比，正常组织中miR-7的表达显著高于肿瘤组织，这一点也通过qRT-PCR得到了验证。进一步利用TCGA数据库结合LASSO回归分析，构建一个由9个miR-7相关基因组成的预后特征，作为TCGA队列中PCa患者无进展生存率（PFS）的独立预测因子，对1年（AUC=0.85），3年（AUC=0.79）和5年（AUC=0.74）PFS的预测具有相对较高的准确性。

总之，上述结果表明，p53上调了miR-7，miR-7可能是基于miRNA的治疗药物开发的一个很有前景的靶点，特别是对于p53突变的PCa患者。该研究结果突出表明，无论p53状态如何，基于miRNA的前列腺癌治疗药物的开发都是一个很有前景的目标。在tramp小鼠引进、miR-7转基因小鼠设计构建与繁殖等关键步骤，艾菱菲生物全程参与其中，发挥重要作用。

文献来源：https://doi.org/10.1038/s41388-022-02461-0

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